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                    除菌級過濾器的選擇和應用
                    作者:管理員    發布于:2022-08-02 11:00:53    文字:【】【】【】瀏覽 (96)
                    摘要:除菌過濾工藝是生物制藥行業常用的技術,由于往往涉及到終端產品的無菌要求,法規部門對除菌過濾要求也十分嚴格,例如,早在2004年,FDA的法規文件“Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice”中,就已經對除菌過濾的定義、相關驗證條目,以及完整性測試等做了明確描述。

                    除菌過濾工藝是生物制藥行業常用的技術,由于往往涉及到終端產品的無菌要求,法規部門對除菌過濾要求也十分嚴格,例如,早在2004年,FDA的法規文件“Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice”中,就已經對除菌過濾的定義、相關驗證條目,以及完整性測試等做了明確描述。

                    我國國家藥品監督管理局(NMPA)在2018年也專門針對除菌過濾技術起草了相關的應用指南,內容囊括了除菌過濾的設計、驗證、操作等細節。本文將從篩選和應用等角度,為您詳細介紹除菌過濾的相關知識。

                    除菌級過濾器篩選時需要考慮的要素

                    · 細菌截留水平

                    這是好關鍵的選擇要點,每平方厘米的濾膜應至少可以截留107CFU挑戰細菌(通常采用模式細菌Brevundimonas diminuta),且完整性測試數據需與細菌截留測試相關聯。

                    · 載量和通量

                    單位面積濾膜對實際待過濾料液的處理量和流速,應盡量高。

                    · 非特異性吸附

                    藥物活性成分在過濾工藝前后,回收率不得受到明顯影響。

                    · 可提取物水平

                    過濾工藝中,應盡量降低過濾器中的成分進入到實際料液中。

                    · 化學兼容性

                    應考慮待過濾料液和過濾器的兼容性,尤其是對于過酸或者過堿的料液,比如層析工藝中可能用到的再生和清洗緩沖液。

                    · 滅菌方式

                    過濾器是否有推薦的滅菌方式,比如在線蒸汽滅菌、高壓蒸汽滅菌、伽馬輻照滅菌等,且滅菌方式應該經過驗證。

                    除菌級過濾器的應用

                    · 緩沖液過濾(Buffer)

                    該步驟通常不定義為嚴格的除菌過濾工藝,目的僅僅是去除緩沖液中的不溶微粒,或者降低緩沖液中的微生物負荷。

                           在下面的案例中,研究員在實驗室以600g/L蔗糖溶液作為樣品,對樂純生物單層0.2μm PES膜片進行了測試。實驗采用14.5psi的恒定壓力,共測試了110分鐘,PES膜片的過濾載量和流速衰減如下圖所示:

                    圖1:蔗糖溶液過濾載量隨時間的變化曲線

                    圖2:蔗糖溶液過濾流速的衰減曲線

                           從實驗結果可以看出,在整個測試時間內,單層PES膜過濾流速衰減不明顯,至測試結束時,載量達到了2306.46L/m2,且膜片尚有足夠的安全余量,由恒壓過濾模型估計,過濾載量可達9700L/m2。

                    · 中間品過濾(Intermediate)

                          該步驟通常也不定義為嚴格的除菌過濾工藝,目的是去除中間品中的不溶微粒,保護層析柱和層析介質,或者降低中間品中的微生物負荷。

                           在一個案例中,研究員使用樂純生物雙層PES(0.45+0.2μm)膜片對捕獲后的單抗料液中間品進行了測試,料液濃度約15-20g/L,測試前經過了長時間儲存,并略顯乳白色的膠束。測試在14.5psi的恒定壓力下進行了8分鐘,測試曲線如下所示:

                    圖3:單抗中間品過濾載量測試

                    圖4:單抗中間品過濾流速衰減測試

                           由于樣品略有渾濁,測試過程中過濾流速衰減比較明顯,至測試結束時,體積載量達到了355.40L/m2??梢灶A測,如果是新鮮制備的料液,載量還會繼續走高。

                    · 終端產品(Drug product)

                           嚴格的除菌過濾工藝,通常需要用實際料液以縮小模型的方式在相關驗證實驗室進行,并需要定義好差條件。

                           在一項測試中,研究員使用樂純生物單層PES膜片,對大腸桿菌表達的某種重組蛋白酶進行了終端除菌過濾測試,料液濃度約0.2g/L,測試前恢復到室溫,測試曲線如下所示:

                    圖5:某重組蛋白過濾載量測試

                    圖6:某重組蛋白過濾流速衰減趨勢

                           從實驗結果可以看出,至測試終止時,過濾流速沒有發生明顯衰減,過濾載量達到了1916.96L/m2,由恒壓過濾的模型分析,預計實際載量應超過10000L/m2,過濾器十分適合該料液的終端除菌過濾。


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